一、經典環肽：
1、二硫健型環肽
?與液相二硫鍵環肽合成一樣，在固相組裝肽鏈時選擇半胱氨酸的側鏈保護基至關重要。對此應該注意以下幾點:
（1）橋連的兩個位點半胱氨酸的側鏈保護基必須相同，以確保同步脫除，同時氧化成二硫鍵;
?(2)含兩對以卜二硫鍵時，除了各對橋頭半胱氨酸的保護基要相同外，不互相連鍵的半胱氨酸的側鏈保護基應該不同，而且它們的脫除條件應以互不千擾的正交方式為宜;
(3)全部半胱氨酸的側鏈保護基脫除條件不應使Linker發生裂解反應。
由于固相合成的特點，除了對Cys的側鏈保護基有一定要求外，對氧化劑也應注意，使用在有機溶劑中易溶的，如I2 ,DMSO等條件。在液相反應中常用的氧化劑鐵氰化鉀[K3FeCN)6 ]、谷胱甘肽體系GSH/GSSG等，因在有機溶劑中難溶，不能用于固相氧化生成二硫鍵反應。在同一肽鏈上形成兩對以上二硫鍵，而且確保正確配對，是比較困難的合成。現舉例說明用固相方式是如何完成這種合成的（圖）
固相生成3對二硫鍵的反應路線</center>
2、內酰胺型環肽
與二硫鍵環肽合成相比，酞胺鍵環肽合成中氨基及羧基的側鏈保護基比Cys的情況簡單得多。再一個特點是橋連的位置以肽鏈的N端殘基與C端殘基相連即頭接尾方式為多。在液相頭接尾環肽合成中，與常規的縮合接肽反應一樣，需要羧基活化條件即縮合劑的參與。由于固相肽合成中C端殘基鍵連在載體Linker上，環合時無法用混合劑活化。在此情況下，酯鍵型Linker:受到N端-NH2的氨解作用應是固相方式頭接尾制備酰胺型環肽的基本方式。雖然理論上所有的酯鍵型Linker都可發生分子內氨解反應。但除了生成六元環DKP形式的環二肽以外.只有肟型Linker樹脂很容易與肽鏈N端氨基反應生成環肽:
很顯然，其他酯鍵Linker的活性不足以發生六元環以外的分子內氨解。如果肽鏈上另有可游離的-COOH基(在合成中特意設計)。則可以在縮合劑的作用下發生酰胺鍵型環合。對此，在設計合成時必須充分利用目標肚中的Glu,、Asp等殘基的結構特點，即設法使它們的側鏈活性基與載體的Linker鍵合。剩下的α-氨基及α-羧基可以雙向延長接肽，也可以單向延長接肽。當目標序列組裝完成后N端與C端即可在縮合劑的活化下鍵合成環（圖）。
側鏈-C00H與載體連接的環肽合成
除了Fmoc化學方式外，也可以用Boc化學方式，但是成環位點的ASp或Glu依然需要正交式保護策略。例如，將Boc一AsP一OFm或Boc一Glu一OFm的側鏈游離羧基與載體相連，先脫除Boc后在氨基一側延伸肽鍵，最后脫除OFm，再使游離一COOH活化，發生分子內酰胺鍵環合。此種方式可以使Asp或Glu殘基位于肽鏈中段。即不與載體相連，得到的是“頭接中”形式的酰胺鍵環肽（圖）。
再有一種合成“中接中”環化肽的方法，是在肽鏈中引入一Lys一（Fmoc）一及一Asp（OFm）一或一Glu（OFm）一作為兩個橋頭殘基:
?另外還有一種方法，以亞氨基二乙酸(Ida)為提供橋頭一COOH基的構件，與N端-NH3基形成“頭接中”形式的酰胺鍵環肽。此合成的特點是沒有任何正交方式保護的氨基酸，無須附加的脫除Fmoc或OFm操作。
二、非經典環肽：
1、環酯肽
一般來說適用于酰胺鍵的合成方法均可進行分子內酯鍵的形成。與前面介紹的酰胺型環肽一樣，選擇橋頭殘基及其側鏈保護方式是關鍵。作為酰鍵的前體之一，羧基組分一Asp(OtBu)一、-Glu(OtBu)一、一Asp(OFm)一及一(OFm)一為構件，前兩種適于Fmoc保護策略，兩種用于Boc保護策略。酯的另一前體羥基組分可以使用非氨基酸構件，如羥基酸或帶酚羥基的羧酸，但它們僅適于定位在N末端：
更常用的羥基組分是利用3種天然氨基酸Ser, Thr及Tyr中的任何一種。但是它們的側鏈保護基應該與N末端的α-氨基保護基互為正交方式脫除，才能避免α-氨基對酯化環合的干擾。此外它們可以放在膚鏈中的任何位置:
應該注意的是這種環酯合成的實用范圍比較有限，因為除了橋頭的位置外其他位置不應含有Lys、Ser、Thr、Tyr及Asp。這是由于它們的側鏈保護基沒有其他足夠的正交保護及脫除方式(而Cys就有許多正交式保護基)，對橋頭殘基的搭橋合環形成干擾，所以目標肽的結構設計會受到較多限制。
2、單硫醚環肽
研究發現，單硫醚型環肽在體內代謝比二硫鍵環肽慢，而且多具有非免疫原性。此類環肽的固相合成方法有以下幾種:
（1） PCORR法(peptide cyclization on oxime resin) ?此方式利用肟的Linker親核試劑的進攻非常敏感的性質，將肽鏈引人Cys，脫除保護后游離的一SH基進攻Linker鍵，形成單硫醚環膚，同時發生Linker裂解，除去載體。在此情況下，N端的α-氨基應處于保護狀態，否則肪Linker同樣會發生胺解反應。為此，脫除Cys側鏈保護基的條件與脫除a-氨基的條件應為正交方式:
（2） Michael加成法 ?在肽鏈中適當位點的Ser殘基上進行消除反應，生成脫氫丙氨酸(Dha)，后者與肽鏈上的游離一SH基發生Michael加成得到單硫醚環肽，最后再脫除側鏈保護及切除載體。此種方式又被認為是模擬生物合成的一種途徑。
另外一種經歷Michael加成制備單硫醚環肽的方法是在肽鏈N端引人丙烯酰，然后進行Michael加成，得到“頭接中”或“頭接尾”型的環肽:
（3）親核取代法 ?肽鏈中的Ser除了經脫水生成Dha進行Michael加成外，還可
以使其側鏈一OH轉換為一Br ,然后與肽鏈上的一SH基側鏈發生分子內親核取代反
應，同樣得到以Ala及Cys為兩個橋點殘基的單硫醚環肽：
如果預期產物為“頭接中”或“頭接尾”型的單硫醚環肽，可以在N端引人溴乙酰結構，隨后進行分子內親核取代。此方法更為簡便，無須有關殘基的結構轉換:
3.氧、氮橋連型環肽
?
N端引人鹵代乙酞可以與肽鏈的Tyr、Lys、Arg、His等殘基的側鏈基團發生分子內親
核取代。例如，與Tyr的酚羥基反應則生成一O一型環肽，與Lys的側鏈氨基反應則生成一NH一型環肽。應注意的是同鏈上不得含有兩個以上具活性側鏈基的位點。
4.Mannich堿型環肽
肽鏈上如果含有Tyr殘基，其酚羥基的α位可以作為活潑氫的供體與胺及醛發生Mannich縮合。實際上肽鏈N端氨基即是現成的胺組分。環合時只需外加的醛構件即可制得Mannich堿型環肽。
5.模板介入型環肽
研究發現。固相載體上鍵連的內消旋環氧化合物(2)在三甲基疊氮硅烷(TM-SN3)及鉻-N3絡合物（1）作用下可發生不對稱催化開環，生成立體選擇性產物反式疊氮環戊醇(3):
以手性模板3為支架，隨后進行RGD}肽段合成。當天冬氨酸與3的羥基成酯相連時有兩種縮合方式:①用常規的縮合劑DIC，得到構型不變的5，即仍為反式雙取代，②用Mitsunobu反應條件形成的天冬氨酸酯與疊氮基互為順式6。
以5及6為起始物，經過肽鏈組裝后，分別使疊氮基轉化為羧基前體結構8及11，,最
后與Arg的α-氨基縮合成環肽:
6，芳環平面介入型環肽
一般橋連結構的環肽已經改善了直鏈肽的構象柔曲性。研究發現，如果在橋連結構中介人芳香環結構，由于后者的平面性要求，使該類環肽的構象限定性進一步加強，因此可更好地改善其與受體結合的選擇性，提高生物活性。此類環的合成需要一種含雙活性功能基取代的芳環衍生物作為橋連構件，每個功能基與肽鏈上的橋頭殘基分別鍵連。下面的幾個合成例中分別使用了氟代苯羧酸、碘代芐胺、氨甲基苯甲酸及三聚氰酰氯等作為橋連的前體。
